Notre projet, initié il y a 3 ans, a d’abord consisté à recruter de nombreuses familles de kératocône à travers la France et une partie de l’Europe, créant une banque d’ADN issus de nombreux patients volontaires et de leur entourage familial, dans des familles comportant 2 kératocônes avérés. Ce premier travail a permis de mieux préciser les caractéristiques cliniques des kératocônes débutants en analysant très finement la forme des cornées de nombreux apparentés apparemment sains dans les familles atteintes. Ces découvertes ont donné lieu à une publication scientifique dans un article de la revue Ophthalmology , organe de référence de la société américaine d’ophtalmologie en mai 2004 (1). Ce travail constitue une avancée dans la détection des formes peu sévères de la maladie et permet de mieux « étiqueter » les patients sains et malades, ce qui est un préalable indispensable à toute étude de liaison génétique.

La première partie des tests génétiques effectuées sur plus de 180 membres de 23 familles atteintes du kératocône familial nous a permis de mettre en évidence une région du chromosome 2 contenant un gène responsable du kératocône. Ces résultats vont être publiés très prochainement dans une revue internationale de référence en génétique (2). Il faut souligner que la présence du gène anormal ne se traduit pas toujours par l’expression de la maladie car des mécanismes de compensation existent, ce qui est une chance pour le porteur, mais complique l’interprétation des résultats, car un sujet qualifié de sain peut porter le gène anormal.
Par la poursuite laborieuse de ce travail de biologie moléculaire, la région chromosomique de grande taille au départ, a été réduite à une petite zone d’environ 50 gènes qui devrait contenir au moins le gène anormal. Malheureusement, la zone suspecte où se trouve très certainement le gène responsable , n’est pas encore séquencée, ce qui signifie que les gènes de cette région n’ont pas encore tous été découverts par les généticiens qui travaillent dans le monde entier pour décoder tous l’ensemble des gènes de l’ADN humain (comme le projet Genethon ). La petite zone qui nous intéresse donc n’est pas cartographiée, et nous avançons donc péniblement dans une zone inconnue.

Loin de nous décourager si près du but, nous poursuivons le séquençage des gènes de cette petite région, afin de découvrir quel est le gène de cette région qui est défectueux en comparant pas à pas, minutieusement, au sein des familles, maintenant l’ADN de patients et l’ ADN des apparentés sains.
Pour accélérer la découverte du gène muté de cette région, nous venons de mettre en place une étude de déséquilibre de liaison, stratégie qui a permis tout récemment de mettre en évidence un gène prédisposant à l’infarctus du myocarde. Le principe est de comparer l’ADN d’une population d’au moins 200 kératocônes sporadiques (survenant de façon isolée) ou familiaux à une population de témoins sains dont l’âge et l’origine ethnique et géographique sont comparables. Ce type d’étude nécessite une collaboration large entre plusieurs centres, et le soutien actif d’associations de patients car plusieurs centaines de sujets sont requis pour espérer aboutir à un résultat. Cette stratégie devrait nous permettre de repérer avec plus d’exactitude la portion où se trouve le gène muté responsable du kératocône.

En conclusion, l’identification du ou des gènes du kératocône constituerait un résultat majeur dans la prévention et la thérapeutique de cette maladie de la cornée. L’application principale et immédiate serait la possibilité d’offrir un outil de dépistage précoce, par prélèvement sanguin, pour les membres des familles dont un membre est atteint , avec une marge d’erreur réduite.
Ce test de dépistage s’appliquerait aussi aux patients désireux de bénéficier d’une chirurgie réfractive cornéenne, car dans ce cas , la présence d’un kératocône très minime constitue une contre indication absolue (risque d’aggravation du kératocône) et pour l’heure aucun moyen de détection n’est satisfaisant.
Dans le domaine thérapeutique, de nouveaux médicaments dérivés de ces études pourraient traiter efficacement cette affection cornéenne, en remplaçant les molécules impliquées produites insuffisamment et/ou anormalement sous l’impulsion du gène défectueux. Cette approche conservatrice et plus physiologique permettrait de freiner l’évolution et peut-être d’éviter le recours à la greffe de cornée.

Références :
1. Levy D., Hutchings H., Rouland J.F., Guell J., Burillon C., Arne J.L., Colin J., Laroche L., Montard M., Delbosc B., Aptel I., Ginisty H., Grandjean H., Malecaze F., Videokeratographic anomalies in familial keratoconus, Ophthalmology, 2004; 111 (5):867-74.
2. Hutchings H., Ginisty H., Le Gallo M., Levy D., Stoësser F., Lalaux M.H., Calvas P., Roth M.P., Hovnanian A., Malecaze F., Identification of a new locus for isolated familial keratoconus at 2p24, J Med Genet, In Press.

ETUDE DE LIAISON CRNK TOULOUSE

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