 LA RECHERCHE GENETIQUE DU KERATOCONE
Selon les études, le kératocône concerne 1 à 4 cas sur 2 000 personnes. Plus de 5 % des candidats au Lasik présentent une forme fruste dépistée par la topographie cornéenne. Le kératocône est probablement d’origine génétique. Des facteurs environnementaux (allergie, frottement oculaire) semblent nécessaires à son expression. La coexistence de kératocônes d'origine génétique et de kératocônes sporadiques d'origine environnementale est également plausible. Depuis quelques années, l'Unité INSERM U563 du Pr Malecaze (*) poursuit une recherche génétique sur le kératocône. Tous les patients concernés peuvent y participer. Voici quelques rappels des causes probables de la maladie:
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Quatre facteurs de risque sont reconnus :
• les facteurs génétiques (hérédité, anomalies chromosomiques)
• l’allergie générale ou oculaire (maladie atopique, kératoconjonctivite printanière)
• les microtraumatismes mécaniques
• l’amincissement cornéen (chirurgie de la myopie par Lasik) est plus controversé.
Les apparentés d’un sujet atteint présentent,dans 6 à 50 % des cas, des anomalies de type kératocône fruste sur la vidéotopographie. Entre 6 et 19 % des sujets atteints ont un parent au premier degré atteint cliniquement (risque relatif multiplié par 15 à 67 par rapport à la population générale). Néanmoins, il est difficile, devant une atteinte familiale, de faire la part entre l'hérédité et l'action de facteurs de risques communs sur les membres d'une même famille.
Dix-huit paires de jumeaux monozygotes atteints de kératocône ont été rapportées dans la littérature, montrant une atteinte concordante, dans la grande majorité des cas, lorsque une analyse topographique est réalisée. Les études suggèrent un modèle d’hérédité à dominante autosomique avec une pénétrance et une expressivité variables mais, dans quelques isolats génétiques consanguins, une transmission autosomique récessive a été observée. Dans la trisomie 21, la prévalence est de 0,5 à 15 %, soit 10 à 300 fois celle de la population générale. Environ 5 à 15 % des sujets trisomiques 21 présentent un kératocône. Ce chromosome a été la cible de nombreuses études génétiques. Cependant, cette association a aussi été attribuée à des facteurs environnementaux comme le frottement oculaire qui contribuerait à une forte expressivité du kératocône sur ce terrain. La prévalence relativement importante du kératocône (sûrement sous-estimée), rend également délicate l'interprétation d’associations pathologiques très nombreuses (amaurose congénitale de Leber, atopie, conjonctivites printanières, certaines rétinopathies pigmentaires, prolapsus de la valve mitrale, maladies du collagène vasculaire et syndrome de Marfan).
Des facteurs ethniques sont identifiés. Les asiatiques seraient 4 fois plus atteints que les caucasiens vivant dans une même région et présenteraient une évolutivité plus importante.
APPROCHES MOLECULAIRES ET OBJECTIFS DE LA RECHERCHE GENETIQUE |
Ces dernières années, la génétique moléculaire a permis d'identifier plusieurs gènes associés à des dystrophies cornéennes, mais pas celui du kératocône, malgré de nombreuses études. Plusieurs gènes différents pourraient être impliqués dans l’apparition du kératocône dans des familles différentes. Deux approches moléculaires sont en compétition.
1. L'étude de gènes candidats
Elle consiste à rechercher des mutations dans les gènes d'intérêt codant des protéines impliquées dans le tissu atteint, en fonction des données physiopathogéniques et biochimiques connues (anomalie du collagène, de l’interleukine I, des protéases et de leurs inhibiteurs) de l’affection. Aucun des gènes candidats testés dans les familles étudiées n’a pu être impliqué de façon significative, en dehors du gène VSX1 codant pour un facteur de transcription (également impliqué dans la dystrophie postérieure polymorphe) mais qui ne concernerait que 0,1 à 0,4 % des kératocônes familiaux.
2. Les analyses de liaison génétique
Elles ne reposent sur aucune connaissance de la physiopathologie de la maladie, mais bénéficient de la multiplication des marqueurs génétiques identifiés, ainsi que des progrès du séquençage du génome humain. Les études récentes d’analyse de liaison génétique ont suggéré l’implication des chromosomes 21 (étude américaine), 16 (étude finlandaise), 17 (sous-type d’amaurose de Leber) et 18 (isolat génétique tasmanien), 3 (étude italienne) et 2 (étude française, Malecaze et al.).
La découverte du gène du kératocône ouvrira de grandes avenues diagnostiques et thérapeutiques :
• en précisant sa physiopathologie exacte, rebelle aux approches scientifiques habituelles (biochimie, biologies moléculaire et cellulaire)
• en permettant d’affiner les critères diagnostiques pour le dépistage avant chirurgie réfractive
• en recentrant la thérapeutique sur la cause et non pas sur l’effet de l’affection.
* Service d’Ophtalmologie,Hôpital Purpan,CHU de Toulouse,
Centre de Référence National du Kératocône,Toulouse
** INSERM U563,Service de Génétique Médicale,Hôpital Purpan,
CHU de Toulouse
| ETUDE DE LIAISON |
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